L'effetto Nocebo: come ci crediamo malati, secondo gli psichiatri

Alcuni mesi fa, un giornalista chiese a me (Colloca) di commentare il ruolo del fenomeno nocebo nella sindrome dell'Avana. Il giornalista si riferiva a una serie di sintomi sperimentati principalmente da funzionari governativi e personale militare che si sono verificati per la prima volta presso l’ambasciata degli Stati Uniti a L’Avana.

'È un effetto nocebo?' chiese il giornalista. Ho spiegato che non avevo mai sentito parlare della malattia ma volevo conoscerla. Ho fatto qualche rapida ricerca e la sindrome mi ha ricordato altre malattie psicogene di massa (vedi Capitolo 12), in cui le persone in un gruppo possono sentirsi male perché pensano di essere state esposte a qualcosa di pericoloso, anche se non esiste una vera noxa. o agente nocivo.

Gli effetti Nocebo sono esiti avversi dovuti ad aspettative negative. L'esempio più chiaro degli effetti nocebo proviene dal trattamento con placebo negli studi clinici. Fino al 19% degli adulti e il 26% degli anziani riportano effetti avversi quando vengono somministrati placebo negli studi clinici.

Un quarto di coloro che hanno ricevuto un placebo negli studi clinici interrompono la partecipazione a causa degli effetti avversi. Questa interruzione può avere un impatto negativo sull’arruolamento negli studi clinici e sulla capacità di trattenere i partecipanti agli studi clinici.

Nelle prime ricerche, tali risposte nocebo erano considerate un fenomeno scomodo che rendeva difficile testare l’effettiva attività biologica dei farmaci. Tuttavia, con il progredire della ricerca negli ultimi anni, abbiamo appreso che gli effetti nocebo sono un fenomeno comune nel contesto dell’assistenza sanitaria ordinaria, nonché nella ricerca medica e anche in un’ampia varietà di altre situazioni.

Le basi psicologiche e biologiche degli effetti nocebo

Stiamo ora iniziando a comprendere alcuni dei meccanismi – psicologici e biologici – che danno origine agli effetti nocebo. Studi condotti sia in laboratorio che in ambito clinico, alcuni dei quali sono descritti in altri capitoli, documentano l'importante ruolo delle informazioni e delle aspettative nel generare effetti nocebo.

Ad esempio, i pazienti asmatici a cui è stato somministrato un farmaco chiamato broncocostrittore, che restringe alcune vie aeree nei polmoni, ma a cui è stato detto che il trattamento ricevuto era un broncodilatatore (un farmaco che allarga quelle vie aeree) hanno mostrato un allargamento delle vie aeree. È vero anche il contrario: i pazienti con asma hanno mostrato un restringimento delle vie aeree quando il broncodilatatore che è stato loro somministrato è stato loro descritto come un broncocostrittore.

In questo senso, un’altra paradossale risposta nocebo si applica alle risposte muscolari. I partecipanti a cui era stato detto che avevano ricevuto uno stimolante muscolare (un farmaco che aumenta il tono muscolare) hanno sperimentato tensione muscolare anche se in realtà avevano ricevuto un rilassante muscolare (un farmaco che diminuisce il tono muscolare). 

Gli effetti del Nocebo possono colpire anche il morbo di Parkinson, una condizione che provoca, tra gli altri sintomi, bradicinesia, un'estrema lentezza dei riflessi e dei movimenti. Spesso, quando i farmaci non funzionano per ridurre questi sintomi, i pazienti affetti da Parkinson vengono sottoposti a una procedura neurochirurgica chiamata stimolazione cerebrale profonda che prevede il posizionamento di elettrodi collegati a un neurostimolatore, che può essere acceso e spento per fornire impulsi elettrici. 

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Ai pazienti affetti da Parkinson in uno studio è stato detto in modo fuorviante che uno stimolatore cerebrale profondo che inviava la stimolazione a una regione del cervello chiamata area subtalamica era spento, ma in realtà era acceso. I pazienti hanno riferito che ciò mostrava riflessi/movimenti rallentati, come se la stimolazione fosse stata davvero interrotta.

Come gli effetti nocebo influenzano i livelli di dolore

In ospedale, alleviare il dolore dopo l'intervento chirurgico è fondamentale. In uno studio fondamentale, i trattamenti antidolorifici venivano somministrati nel flusso sanguigno attraverso una pompa automatica, ma il paziente non era a conoscenza dei tempi dell’infusione. 

I pazienti sono stati sottoposti a toracotomia, una procedura chirurgica, per rimuovere il cancro ai polmoni. Nel periodo postoperatorio i livelli di dolore e ansia raggiungono il picco. Il dolore è controllato con oppioidi e antidolorifici non oppioidi. Quando la morfina, un oppioide, veniva interrotta apertamente (cioè i pazienti venivano informati dell'interruzione), il dolore aumentava sostanzialmente.

Al contrario, quando l’interruzione della morfina non veniva dichiarata (nascosta), il livello di dolore clinico rimaneva costantemente basso, come se l’oppioide avesse continuato a essere pompato nel flusso sanguigno.

Una scoperta rivoluzionaria sui meccanismi nocebo è arrivata con l’avvento delle tecniche di imaging cerebrale in grado di rappresentare i cambiamenti nel cervello associati agli effetti nocebo e far luce sulla loro firma neurale. Utilizzando la procedura aperta e nascosta sopra descritta, uno studio pionieristico ha indicato che gli effetti di un potente narcotico come il remifentanil possono essere completamente bloccati se si suggerisce che l'infusione del farmaco sia stata interrotta.

 In uno studio, il remifentanil è stato infuso continuamente nelle vene dei partecipanti, ma ai partecipanti è stato detto che il farmaco era stato sospeso. Come previsto, i partecipanti hanno avvertito un aumento del dolore (iperalgesia) dopo che gli era stato detto che il farmaco era stato sospeso. L'attività cerebrale è stata misurata con la risonanza magnetica funzionale (fMRI). Quando i partecipanti hanno sperimentato l’iperalgesia del nocebo, l’attività cerebrale è aumentata in una parte del cervello chiamata ippocampo, che è  coinvolti nell’apprendimento e nella memoria . 

Gli effetti di Nocebo dipendono anche dall'ordine in cui i trattamenti vengono somministrati.

Luana Colloca e Fabrizio Benedetti hanno condotto uno studio in cui i partecipanti sono stati assegnati a uno dei due gruppi. Il gruppo 1 ha ricevuto un trattamento presentato come efficace e il gruppo 2 ha ricevuto lo stesso trattamento, non presentato come efficace o inefficace ma preso dopo uno inefficace.

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I gruppi differivano nel grado di riduzione del dolore (rispettivamente 49,3% contro 9,7%). Allo stesso modo, Simon Kessner e colleghi hanno scoperto che iniziare un nuovo farmaco dopo che un farmaco non ha avuto successo ha creato un aumento del dolore nocebo. Il cervello elabora il fallimento terapeutico con un'attivazione delle cortecce insulari posteriori, aree del cervello legate alla sensazione del dolore.

È interessante notare che il prezzo di un farmaco descritto come induttore del dolore è anche associato agli effetti nocebo e all’attivazione cerebrale. Alexandra Tinnermann e colleghi hanno dimostrato che commercializzare una crema (in realtà una finta crema) come costosa ha suscitato una maggiore iperalgesia nocebo rispetto a una crema di controllo contrassegnata come meno costosa, ovvero il farmaco costoso ha aumentato il dolore.

Questo effetto è stato rispecchiato da un aumento dell’attività nelle aree cerebrali che sono snodi per l’esperienza complessiva del dolore, suggerendo che gli effetti nocebo hanno un ruolo critico nei processi che segnalano la sensazione di dolore sottostante.

Gli effetti di Nocebo aggravano non solo il dolore ma anche altri sintomi, come prurito e mancanza di respiro. Il prurito può essere aumentato da aspettative negative, e questo peggioramento è accompagnato da una maggiore comunicazione tra l’insula e il grigio periacqueduttale, due regioni del cervello coinvolte nell’alterazione della sensazione di dolore.

A livello molecolare, gli effetti nocebo sono stati collegati al rilascio di un ormone chiamato colecistochinina (CCK). CCK agisce sul cervello per aumentare l'ansia. La colecistochinina svolge anche un ruolo nella regolazione della temperatura. CCK aumenta durante i periodi di ansia accentuata e sembra avere un ruolo nelle risposte nocebo.

In un primo studio che ha esplorato l'effetto delle suggestioni dell'iperalgesia, i ricercatori hanno misurato due ormoni che aumentano durante lo stress, l'ormone adrenocorticotropo e il cortisolo. Le suggestioni del dolore aumentavano non solo il dolore stesso ma anche l’ormone adrenocorticotropo e il cortisolo.

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È interessante notare che quando ai partecipanti è stato somministrato un farmaco chiamato proglumide, che blocca gli effetti della CCK, anche il dolore è stato bloccato. Questo risultato indica che CCK è una componente critica dell'effetto nocebo. In generale, questa ricerca indica una relazione tra gli effetti nocebo e il modo in cui vengono regolati l’ansia e lo stress.

Gli effetti di Nocebo derivanti dalle interazioni paziente-medico possono raggiungere il picco nelle comunità emarginate. Janelle Letzen e colleghi hanno esaminato partecipanti bianchi non ispanici e neri non ispanici a cui è stato somministrato un placebo e hanno detto che la sostanza avrebbe aumentato la sensazione di dolore, che avrebbe diminuito la sensazione di dolore o che avrebbe lasciato il dolore invariato.

I partecipanti neri non ispanici hanno avuto una risposta al placebo inferiore o assente e una valutazione del dolore più elevata. In termini di sesso biologico, c’è poco consenso, con alcune ricerche che suggeriscono che le donne hanno maggiori probabilità di sperimentare effetti placebo, mentre altri studi hanno osservato che gli uomini sono più inclini a sperimentare effetti nocebo come risultato di suggerimenti verbali. La ricerca meccanicistica sugli effetti nocebo, ovvero la ricerca su come gli effetti nocebo vengono prodotti nel corpo, ha implicazioni cliniche tangibili. 

L'asporto

Gli effetti nocebo sono il risultato di meccanismi neurobiologici e di una cascata di molecole rilasciate nel cervello. Quando un medico comunica con un paziente in modi che trasmettono un’aspettativa di risultati negativi, ciò può indurre effetti nocebo indesiderati, indesiderabili e/o non voluti. Associazioni ripetute tra segnali ed esperienze negative influenzano la neurobiologia del nocebo in un modo che rende il cervello più suscettibile a una modifica dei sintomi. Sebbene esistano molti fattori che influenzano i processi neurobiologici che esistono al di fuori del controllo di un individuo, capire perché e come vengono generati questi effetti può aiutare a riportare l'agenzia all'individuo per affrontare gli effetti nocebo.